Hypomagnesemia Associated with Omeprazole Use in Patients Treated with Platinum Derivatives: An Exploratory Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial

Abstract

Background: Hypomagnesemia, characterized by decreased levels of magnesium in the blood, is common among patients with cancer and may be related to the administration of proton pump inhibitors (PPIs) and/or platinum derivatives.

Objective: To evaluate the safety and potential impact on serum magnesium levels of concomitant use of the PPI omeprazole in patients receiving a platinum derivative.

Methods: This prospective, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled study involved fixed doses of PPI administered on an outpatient basis. It spanned 4 cycles of platinum-based combination chemotherapy (21 days per cycle), and entailed a screening period (14 days before chemotherapy), 2 PPI treatment periods (total of 60 days), and a follow-up period (1 cycle). Patients recruited between May 2019 and March 2020 at 3 hospitals in Brazil were randomly assigned to receive placebo or PPI in a 1:1 ratio. Data analysis employed a linear mixed-effects model and Kaplan–Meier analysis.

Results: A total of 164 patients were included in the study, 83 in the placebo group and 81 in the PPI group. Blood magnesium levels showed a modest decrease over time (by approximately 20%) across all patients. A correlation was observed between treatment duration and decrease in serum magnesium in the total sample (β = –0.035, 95% confidence interval [CI] –0.048 to –0.0021; p < 0.001). Compared with the placebo group, the PPI group showed a slightly greater decline (β = –0.121, 95% CI –0.231 to –0.011; p = 0.031). Additionally, no differences were noted between groups regarding the occurrence of neuropathy (p = 0.77), anorexia (p = 0.77), diarrhea (p = 0.34), or constipation (p = 0.39). Omeprazole use was associated with a lower incidence of nausea and vomiting (p = 0.005).

Conclusion: These exploratory findings suggest that the concomitant use of omeprazole with platinum derivatives may be associated with a slightly faster rate of serum magnesium depletion than occurs with chemotherapy alone, but without clinical relevance or occurrence of frank hypomagnesemia.

Keywords: magnesium, clinical oncology, platinum compounds, proton pump inhibitors, adverse effects

Clinical trial registration: Brazilian Registry of Clinical Trials (ReBEC) RBR-8vsb7k2

RÉSUMÉ

Contexte : L’hypomagnésémie se caractérise par une réduction des taux de magnésium dans le sang. Elle est répandue chez les patients atteints d’un cancer et peut être liée à l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et/ou de dérivés du platine.

Objectif : Évaluer l’innocuité et l’incidence potentielle sur les taux sériques de magnésium de l’utilisation concomitante de l’IPP oméprazole chez des patients recevant un dérivé du platine.

Méthodologie : Cette étude prospective, randomisée, à double insu, à dose unique et contrôlée par placebo portait sur des doses fixes d’IPP administrées en ambulatoire. Elle s’est déroulée pendant 4 cycles de chimiothérapie combinée à base de platine (21 jours par cycle) et comprenait une période de sélection (14 jours avant la chimiothérapie), deux périodes de traitement à l’IPP (comprenant 60 jours au total) et une période de suivi (1 cycle). Des patients recrutés dans 3 hôpitaux du Brésil entre mai 2019 et mars 2020 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir soit un placebo, soit un IPP, selon un ratio de 1:1. Un modèle linéaire à effets mixtes ainsi qu’une analyse de Kaplan-Meier ont été utilisés pour l’analyse des données.

Résultats : Au total, 164 patients ont été inclus dans l’étude : 83 dans le groupe placebo et 81 dans le groupe IPP. Une diminution modeste avec le temps (environ 20 %) des taux sanguins de magnésium chez l’ensemble des patients a été constatée. Une corrélation a été observée entre la durée du traitement et la diminution du magnésium sérique chez l’ensemble des patients (β = –0,035; intervalle de confiance [IC] à 95 % : –0,048 à –0,002 1; p < 0,001). Cette diminution était légèrement plus marquée dans le groupe IPP que dans le groupe placebo (β = –0,121; IC à 95 % : –0,231 à –0,011; p = 0,031). De plus, aucune différence n’a été observée entre les groupes concernant la survenue
de neuropathie (p = 0,77), d’anorexie (p = 0,77), de diarrhée (p = 0,34) ou de constipation p = 0,39). L’utilisation de l’oméprazole était associée à une incidence plus faible de nausées et de vomissements (p = 0,005).

Conclusion : Ces résultats exploratoires indiquent que l’utilisation concomitante de l’oméprazole avec des dérivés du platine pourrait être associée à une diminution légèrement plus rapide des taux sériques de magnésium
que celle observée avec la chimiothérapie seule, sans toutefois présenter de pertinence clinique ni entraîner la survenue d’une hypomagnésémie franche.

Mots-clés : magnésium, oncologie clinique, composés du platine, inhibiteurs de la pompe à protons, effets indésirables

Inscription à l’essai clinique : Brazilian Registry of Clinical Trials (ReBEC) RBR-8vsb7k2